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Harry Burns y Sally Albright se conocen fortuitamente cuando ella se ofrece para llevarle en su coche hasta la ciudad, entablan una conversación sobre la amistad entre personas de diferente sexo; la conversación acaba en discusión, pero entre ellos nace algo muy especial. Son un hombre y una mujer que se han pasado mucho tiempo intentando averiguar cómo seguir siendo amigos. Sin embargo, Harry tiene una firme creencia: que dos personas de sexo opuesto no pueden ser simplemente amigos, la relación siempre acaba en la cama o en el altar.