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La historia continúa después de los acontecimientos de "Monsters vs. Aliens", cuando Susan Murphy y los monstruos trabajan ahora con el gobierno de EE.UU. como agentes especiales. Cuando una presencia extraterrestre es detectada en la ciudad natal de Susan, en Modesto (California) -justo antes de Halloween-, el equipo es enviado a investigar. Todo parece normal, pero cuando llega Halloween, las inocentes calabazas talladas se revelan como lo que realmente son: alienígenas mutantes.